A enxaqueca está entre as queixas mais comuns vistas num consultório de neurologia, contando com mais de 20% do total. A prevalência global da enxaqueca é de 18,5%. A prevalência de enxaqueca com aura varia de 1,2 a 5,8%, aproximadamente ¼ dos adultos com enxaqueca. A enxaqueca crônica é menos comum, com a média de 0,5%. Mais de 80% dos pacientes com enxaqueca reportam algum grau de incapacidade. A enxaqueca é a terceira causa de incapacidade naqueles abaixo de 50 anos de idade. A prevalência da enxaqueca também varia com a idade, sendo que as mulheres sempre apresentam taxas mais elevadas, em todas as faixas etárias. A prevalência da enxaqueca é maior entre adultos de 30 a 39 anos, onde a prevalência entre mulheres (24,4%) é mais de 3 vezes que entre os homens (7,4%). A prevalência foi menor naqueles com mais de 60 anos de idade (5% nas mulheres e 1,6% nos homens). Entre 12 e 17 anos as mulheres também tiveram uma prevalência maior de enxaqueca (6,4%) comparado com 4,0% nos homens.
Já está bem estabelecido que os hormônios sexuais têm um importante papel na epidemiologia da enxaqueca. Tanto que antes da puberdade as mulheres são afetadas na mesma proporção que os homens, e geralmente ocorre de forma mais precoce nos homens. 4 em cada 10 mulheres e 2 em cada 10 homens vão ter enxaqueca durante a vida, a maioria antes dos 35 anos de idade.
Muitas mulheres com enxaqueca notam um aumento das crises durante o período próximo à menstruação. O critério internacional para o diagnóstico de cefaleia divide a enxaqueca menstrual em Enxaqueca menstrual pura e Enxaqueca relacionada à menstruação. A enxaqueca menstrual pura é definida como uma enxaqueca sem aura (ver texto sobre as dores de cabeça mais comuns) que ocorre durante a menstruação por pelo menos três ciclos consecutivos, exclusivamente de dois dias antes do sangramento até 3 dias após o sangramento. Já a enxaqueca relacionada à menstruação se refere às mulheres que têm enxaqueca também fora deste período.
A enxaqueca menstrual se desenvolve mais frequentemente em torno da primeira menstruação e tem um pico de prevalência na idade dos 40 anos, declinando com a aproximação da menopausa.
Um estudo revelou que aproximadamente 60% das mulheres com enxaqueca disseram que suas crises tinham associação com a menstruação. A enxaqueca menstrual pura foi vista em 5.5% das mulheres entrevistadas e a enxaqueca relacionada à menstruação foi vista em 53.8%. As mulheres com enxaqueca menstrual tiveram início mais tardio das crises. E comparado às enxaquecas não menstruais, causam mais prejuízo, mais incapacidade, as crises são mais longas e mais prováveis de apresentar recaída nas 24 horas.
O gênero também é um fator de risco para a cronificação da dor de cabeça, provavelmente devido a diferenças hormonais; as mulheres têm uma maior prevalência de dor de cabeça crônica diária do que os homens. Vários estudos sugerem que as mulheres têm dor de cabeça mais frequente, mais severa e mais duradoura quando comparada com os homens, e têm mais sintomas associados de fotofobia, fonofobia e náusea.
Agora sabemos que a enxaqueca pode ser um distúrbio herdado que envolve uma disfunção de modulação da dor de origem central através de uma complexa interação entre neurotransmissores, peptídeos (pequenas proteínas) inflamatórios e vasos, modulados pelo sistema trigemino-vascular, envolvendo tanto o sistema nervoso central como o periférico.
Os estrogênios têm um importante efeito na enxaqueca, contribuindo para a maior porcentagem de mulheres com enxaqueca em relação aos homens. O efeito hormonal também é visto clinicamente na enxaqueca menstrual, assim como na enxaqueca durante a gravidez, no pós-parto, próximo à menopausa e durante a menopausa. Estudos mais antigos revelaram que a queda do estrogênio (mais do que a progesterona) na fase lútea do ciclo menstrual é um importante gatilho para a enxaqueca menstrual. A literatura não oferece uma razão clara para este fato. Porém, outros achados envolvendo o estrogênio têm ajudado no nosso entendimento. O estradiol parece ter uma ação direta na expressão gênica. Em mulheres com enxaqueca menstrual o 17 beta estradiol em doses fisiológicas parece reduzir significativamente a inflamação reduzindo a expressão de RNA mensageiro e, portanto, dos níveis de CGRP, interleucina 1 beta e da óxido nítrico sintetase. Porém, doses farmacológicas de 17 beta estradiol parecem aumentar significativamente a expressão de RNA mensageiro do CGRP em pacientes com enxaqueca menstrual e controles. Os enxaquecosos têm um declínio mais rápido do estrogênio urinário da fase lútea tardia (maior taxa absoluta de declínio e maior porcentagem de mudança) comparado com os controles, tanto na enxaqueca menstrual pura ou na enxaqueca relacionada à menstruação. Isto sugere uma vulnerabilidade neuroendócrina inata à retirada do estrogênio nas mulheres com enxaqueca. As prostaglandinas foram há muito tempo identificadas como possíveis influenciadoras na enxaqueca menstrual. Elas são ácidos derivados do ácido araquidônico e são possíveis causadores de inflamação neurogênica. Parece que os níveis de prostaglandinas aumentam significativamente na fase lútea e na menstruação. O processamento central do reflexo trigemino-cervical nas mulheres com enxaqueca menstrual também parece ser diferente. Elas parecem ter uma excitabilidade trigeminal diferente comparada aos controles, apresentando latências mais curtas, quando o nervo supraorbital é estimulado durante a fase próxima à menstruação, comparado com a fase folicular. Mulheres com e sem enxaqueca parecem ter uma reduzida habituação e um aumento da percepção da dor aos estímulos periféricos durante a fase de queda dos níveis de estrogênio da enxaqueca. Isto pode explicar parcialmente porque a enxaqueca menstrual é mais dolorosa e debilitante do que a enxaqueca fora do período menstrual. Em modelos animais os níveis elevados de estrogênio induziram um aumento da excitabilidade neuronal e uma sensibilização periférica dos gânglios neuronais trigeminais. Em outro experimento e exposição exógena ao estrogênio e à pregesterona em ratos sem ovários levaram a um aumento da depressão cortical alastrante (ver texto sobre as dores de cabeça mais comuns), o que pode explicar porque a aura pode piorar na gestação ou com o uso de contraceptivos orais combinados. A serotonina também está implicada tanto na enxaqueca quanto na enxaqueca menstrual. A enxaqueca é tida como uma condição de baixos níveis de 5-HTP (hidroxitriptofano). Um estudo recente concluiu que o 5-HTP (precursor da serotonina) diminuiu a ocorrência de depressão cortical alastrante na presença de hormônios ovarianos, especialmente durante a fase do estrogênio, sugerindo seu benefício potencial como preventivo nas mulheres com enxaqueca com aura. Estes achados podem explicar porque a enxaqueca com aura pode surgir na gestação (quando os níveis de estrogênio aumentam) e porque a enxaqueca relacionada à menstruação está raramente associada a enxaqueca com aura.
Tratamento da enxaqueca menstrual
Pelo fato da enxaqueca menstrual ser mais severa, durar mais, causar náuseas e mais incapacidade do que a enxaqueca fora do período menstrual, estratégias especiais de tratamento são necessárias. O primeiro passo é pedir para o paciente fazer um diário de dor de cabeça pelo período de 3 meses, a fim de determinar a relação com a menstruação, assim como a frequência da dor de cabeça e outros padrões. Medidas não farmacológicas incluem: evitar os gatilhos da dor, praticar uma boa higiene do sono, boa hidratação, exercício físico regular ou algum tratamento complementar. Medidas farmacológicas incluem o tratamento agudo, prevenção diária e prevenção de curto prazo, apenas próximo e durante o período menstrual.
Tratamento agudo – Muitas mulheres vão se beneficiar dos triptanos ou dos antiinflamatórios não esteroidais. Porém, devido à alta prevalência de náuseas associada à dor de cabeça, anti-heméticos e procinéticos como a metoclopramida, podem ser necessários. Já que o aumento de prostaglandinas foi observado nas mulheres com enxaqueca menstrual, o uso dos antiinflamatórios não esteroidais, que interferem com a produção das mesmas, além de outras moléculas inflamatórias vistas na fisiopatologia da enxaqueca, parece fazer sentido seu uso também na prevenção de curto prazo. Estudos combinando triptanos com antiinflamatórios não esteroidais também foram positivos. Sumatriptano associado a naproxeno de sódio para mulheres com enxaqueca menstrual também sofrendo de dismenorreia também foram eficazes.
Prevenção de curto prazo – Para muitas mulheres, porém, o tratamento agudo é insuficiente, e a prevenção de curto prazo pode ser efetiva. Nesta abordagem, o tratamento é iniciado antes do início da menstruação ou da enxaqueca menstrual e é continuado por vários dias durante a menstruação. Para ser efetivo, a mulher deve ter um ciclo menstrual regular e previsível. Zolmitriptano 2.5 mg foi eficaz quando utilizado 2 a 3 vezes ao dia por 7 dias, começando 2 dias antes do início da esperada menstruação, resultando em redução na frequência e intensidade da dor. Naratriptano 1 mg tomado duas vezes ao dia por 5 dias, começando 2 dias antes da menstruação foi benéfico quando comparado com o placebo. Sumatriptano 25 mg também pode ser eficaz. 3 vezes ao dia começando 2 a 3 dias antes do esperado início da enxaqueca e continuado pelo total de 5 dias. A prevenção de curto prazo com triptanos parece também ser segura. Não houve evidência de aumento de risco cardiovascular, e a dor de cabeça de rebote não foi evidente. Os antiinflamatórios não esteroidais também são usados para a prevenção de curto prazo da enxaqueca menstrual. Naproxeno de sódio 550 mg duas vezes ao dia ou ácido mefenâmico 500mg 3 vezes ao dia, usados 2 a 4 dias antes do início da enxaqueca menstrual, e continuado até o terceiro dia do fluxo menstrual pode ser eficaz, atuando também na dismenorreia. A falta de resposta a um antiinflamatório não esteroidal não significa uma ausência de resposta global a toda a classe, e outros antiinflamatórios não esteroidais devem ser tentados. Para aqueles sem contra-indicações vasculares, as ergotaminas também se mostraram eficazes na prevenção de curto prazo da enxaqueca menstrual. Devido ao seu relativo curto período de uso, o risco de toxicidade e dependência é baixo.
Prevenção de longo prazo – A prevenção da enxaqueca é indicada para qualquer paciente que apresenta enxaqueca frequente, que tenha uma resposta inadequada ao tratamento agudo ou que faz uso frequente de medicação abortiva. Frequentemente, estratégias de tratamento agudo e prevenção de curto prazo são mais eficazes quando está sendo realizada a prevenção de longo prazo da enxaqueca. Tentativas de pelo menos 2 meses de uma droga são necessários para se observar um efeito pleno. Para mulheres que já estejam usando uma medicação preventiva diária, um aumento transitório da dose antes do início da enxaqueca menstrual pode ser benéfico. Agentes preventivos incluem beta-bloqueadores, antidepressivos, antiepilépticos, bloqueadores do canal de cálcio, entre outros, incluindo a toxina botulínica para aqueles com enxaqueca crônica.
Manipulação hormonal no tratamento da enxaqueca menstrual – indicado para mulheres que falharam nos tratamentos anteriormente descritos, desde que não haja contra-indicações como diabetes, hiperlipidemia, hipertensão, distúrbios de coagulação ou tabagismo. O uso de hormônios exógenos em mulheres com enxaqueca com aura pode aumentar o risco de derrame cerebral. Portanto, seu uso deve ser avaliado caso a caso. O conceito por trás da intervenção hormonal é de contrabalancear o declínio íngreme natural do estrogênio na fase lútea, que parece ser o principal causador da enxaqueca menstrual. As estratégias incluem: a) suplementar estrogênio quando seus níveis estão caindo na fase lútea. Ex.: 1.5 mg de estradiol gel por 7 dias, iniciando 2 dias antes da enxaqueca menstrual trouxe uma redução significante na frequência e no uso de tratamentos agudos. Patches e gels são prováveis de ser mais eficazes porque parecem ter uma absorção mais estável quando comparadas com as flutuações observadas na suplementação oral ou b) usar um agente contraceptivo combinado oral não ciclável ou uma pílula de progesterona apenas, para inibir o desenvolvimento folicular e a ovulação, e assim reduzir as grandes flutuações do estrogênio que desencadeiam a enxaqueca. A eliminação do ciclo menstrual com o uso de preventivos hormonais foi correlacionado com a transformação da enxaqueca crônica (mais de 15 dias por mês) em episódica (menos de 15 dias por mês). Formulações como o patch ou o anel vaginal fornecem uma concentração mais estável de hormônios quando comparadas às de uso oral. Apesar de muitas mulheres responderem aos hormônios exógenos, é importante alertar que algumas podem apresentar um aumento de frequência das enxaquecas. O desenvolvimento de uma aura pela primeira vez durante o uso de hormônios é uma indicação para a interrupção imediata do seu uso, devido ao risco de derrame cerebral. Há pouca informação disponível na menopausa induzida (retirada e útero ou ovários) para o tratamento da enxaqueca menstrual.
Medidas complementares – indicados para mulheres que tiveram efeitos colaterais intoleráveis com os tratamentos anteriores ou que estejam procurando tratamento não farmacológico. Provavelmente através de seu efeito antiprostaglandina, a vitamina E, 400 unidades tomadas diariamente por 5 dias, iniciando 2 dias antes da menstruação, mostrou reduzir a severidade da dor e a incapacidade. Também melhorou a dor da dismenorreia de forma significativa. O magnésio também mostrou reduzir a dor da enxaqueca menstrual e os sintomas pré-menstruais.
A enxaqueca na gestação, no pós-parto e na amamentação
Vários preventivos são contraindicados na gestação, incluindo o ácido valpróico, topiramato, candesartana, nortriptilina, imipramina e o magnésio.
Para algumas mulheres, uma piora da enxaqueca pode ser o primeiro indicativo de gestação. Porém, 60 a 87% das mulheres com enxaqueca relacionada à menstruação melhoram no segundo ou terceiro trimestre. 4 a 8% das mulheres podem piorar. A enxaqueca também pode ocorrer pela primeira vez na gestação (1.3-16.5%), frequentemente no primeiro trimestre, e um significante número deste grupo tem aura. Os fatores que contribuem para este início ou piora da enxaqueca durante a gravidez incluem as alterações hormonais e, provavelmente, náuseas, desidratação, falta de sono e estresse. O passo inicial, neste caso, é garantir que não haja uma doença subjacente. Após, deve-se escolher opções de tratamento que minimizem o risco para o feto em desenvolvimento. As medidas não medicamentosas devem ser a prioridade no tratamento. Incluem mudanças no estilo de vida, como dieta saudável, sono regular, manter boa hidratação, reduzir o consumo de cafeína, e evitar gatilhos, assim como biofeedback, acupuntura, meditação, bolsas de gelo ou quentes, e exercício moderado (conforme tolerado). Estas medidas devem ser suficientes para ajudar o paciente no primeiro trimestre, a partir do qual a enxaqueca tende a melhorar. Quando estas estratégias não são suficientes, alguns tratamentos de fase aguda são seguros se usados com moderação. Uso limitado de acetaminofeno pode ser útil, especialmente se combinado com cafeína. Alguns anti-inflamatórios não esteroidais podem ser usados com moderação nos primeiro e segundo trimestres. Ex.: ibuprofeno, naproxeno, indometacina e cetorolaco. Todos são contra-indicados no terceiro trimestre. Opióides como meperidina e morfina devem ser usados com moderação nos primeiro e segundo trimestres. Antieméticos como difenidramina, ciproheptadina, ondansetron e metoclopramida também devem ser usados com cautela. Se os esteróides forem indicados, a prednisona é preferida em relação à dexametasona porque é mais eficientemente metabolizada pela placenta e excluída na sua forma ativa da circulação fetal. Ergotamina, aspirina e triptanos devem ser evitados durante a gestação. Os sintomas de enxaqueca frequentemente surgem no período pós-parto, quando os níveis de estrogênio caem rapidamente. A amamentação pode atrasar o retorno das enxaquecas, mantendo os níveis de estrogênio elevados. Os princípios de tratamento na amamentação são semelhantes àqueles da gestação.
Enxaqueca próximo à menopausa e na menopausa
Para muitas mulheres no período próximo à menopausa há uma piora das enxaquecas. Esta transição é caracterizada por uma função ovariana flutuante com níveis hormonais flutuantes, resultando em ciclos irregulares, ondas de calor, insônia, dificuldade de concentração e redução na libido. Esta variação hormonal pode levar a uma maior frequência da enxaqueca e a uma piora da severidade, e algumas mulheres que estavam com a doença controlada, passam a ter mais crises de enxaqueca. Mulheres com histórico de síndrome pré-menstrual parecem ter um risco significativamente aumentado para enxaqueca de alta frequência durante este período.
O tratamento inclui agentes preventivos de enxaqueca típicos e tratamentos de fase aguda. Quando estes falham ou há sintomas vasomotores significativos e não há contraindicação, a terapia de reposição hormonal pode ser útil para alguns casos. As doses da terapia de reposição hormonal são tipicamente inferiores às dos contraceptivos orais combinados, mas ajudam a estabilizar a retirada de estrogênio, minimizando assim a indução da enxaqueca. Patches e gels são menos prováveis de agravar a frequência da enxaqueca comparados às formulações orais por manterem os níveis dos hormônios mais estáveis. Para mulheres com um útero intacto usando estrogênio, a adição de pregesterona para a proteção do endométrio é tipicamente empregada. O uso da progesterona contínua em vez da progesterona cíclica pode ser menos provocativo para mulheres com enxaqueca. Se a enxaqueca piora com a terapia de reposição hormonal, reduzir a dose, utilizar um método não cíclico, ou mudar de estrogênios conjugados para estradiol puro, pode ser benéfico. Para mulheres com contraindicação à terapia de reposição hormonal ou que não querem usar ou que falharam à mesma, venlafaxina, paroxetina, fluoxetina e gabapentina foram eficazes em reduzir os sintomas vasomotores próximos à menopausa. Estes quatro agentes têm alguma eficácia na prevenção da enxaqueca. De uma forma geral, parece que as mulheres com histórico de síndrome pré-menstrual ficam melhores após a menopausa.
Risco vascular nas mulheres com enxaqueca
O risco é primariamente atribuído a enxaqueca com aura, mais tipicamente em mulheres jovens, e parece ser independente de outros fatores de risco. Um estudo de meta-análise revelou que o risco de derrame cerebral foi o dobro naqueles com enxaqueca com aura e o triplo nas mulheres. Parece também que a frequência de aura de mais de uma vez por mês está associado a um risco ainda maior.
Os mecanismos que relacionam a enxaqueca com aura com o derrame são complexos; influências hormonais devem contribuir. Níveis elevados de estrogênio podem aumentar o risco de derrame através do seu efeito na função endotelial, nos fatores de coagulação, e inflamação. O risco de derrame parece ser maior em mulheres, e a magnitude do aumento é maior em mulheres que tomam altas doses de contraceptivos orais combinados. Os contraceptivos orais combinados isoladamente têm risco de causar derrame cerebral, por isso há muita preocupação em mulheres enxaquecosas com aura e em uso dos mesmos. Os riscos destes contraceptivos são inaceitáveis neste grupo, porém não estão contra-indicados nas enxaquecosas sem aura saudáveis, não fumantes e com 35 anos de idade ou menos. Parece que a dose do estrogênio importa quando se fala de risco de derrame e de trombose. Uma meta-análise mostrou que o risco de derrame cerebral isquêmico entre usuários de contraceptivos orais combinados decresce significativamente com a redução da dose do estrogênio. O risco de trombose pode também se correlacionar com a dose e a duração de exposição do estrogênio.
Qualquer forma de terapia hormonal deve ser evitada em pacientes com aura prolongada(durando mais de 60 minutos) ou aura com múltiplos sintomas neurológicos, incluindo aura de tronco cerebral e enxaqueca hemiplégica. Mulheres sem aura que usam contraceptivo hormonal devem ser aconselhadas para informar se apresentarem sintomas de aura ou alterações no perfil de risco cardiovascular. A interrupção dos mesmos deve ser imediata se a enxaqueca piorar nos primeiros meses de tratamento ou se a aura aparecer pela primeira vez.
Referência: Broner, Susan W. Migraine in women. Semin Neurol 2017;37: 601-610.
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